CNV之黄灯预警变异——可能致病性变异 (LP)/ 意义未明变异(VUS)

发布网友 发布时间：2024-10-24 09:31

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热心网友 时间：2024-10-25 08:57

在遗传学领域，CNV之黄灯预警变异被分为两个级别：可能致病性变异（Likely pathogenic, LP）和意义未明变异（Uncertain significance, VUS）。下面将详细解析这两类变异的情况与分析流程。

首先，LP级变异包含以下情况：具有较强证据表明其致病可能性非常大，但证据不足完全确定其致病性。具体包含：1)缺失涉及已知单倍剂量不足敏感基因的5'端（包括编码序列）；2)缺失涉及已知单倍剂量不足敏感基因包括3'端在内的多个外显子；3)多篇病例报道的基因缺失或重复，表型一致且高度特异；4)根据ClinGen CNV综合评分体系得分介于0.90～0.98分之间。

VUS级变异涉及范围广泛，其中一些可能在未来通过更多证据证实为致病性或良性。VUS主要包含以下情况：1)CNV片段大小超过实验室制定的报告阈值；2)CNV在普通人群中可检测，但频率小于1%，不视为多态性；3)CNV包含少量基因，但不清楚基因是否对剂量敏感；4)文献或数据库对此CNV的分类存在争议；5)单个基因内的CNV，其是否对转录阅读框有影响尚不确定；6)按ClinGen CNV综合评分体系得分介于-0.89～0.89分之间。

VUS级变异的分析流程如下：1)检索UCSC数据库，分析CNV区域的基因及调控元件（包含蛋白编码基因或重要功能元件），继续分析；若不含，则CNV评分-0.60分。2)检索DECIPHER/ClinGen数据库，判断CNV区域内是否包含Refseq蛋白编码基因、基因数量、剂量敏感性。2.1与已明确剂量敏感基因或区域完全重叠得1分，不再评估；2.2与部分重叠得0-0.9分；2.3包含小于24/34个蛋白编码基因得0分，大于35/50个蛋白编码基因得0.90分。3)检索数据库及文献，对CNV进行深入分析，包括片段大小、基因信息、剂量敏感性、分类争议等。

在检出“可能致病性”CNV时，不论片段大小均应报告，并遵循P级报出标准。检出“意义未明”CNV时，建议报告大于1Mb的重复和大于500Kb的缺失。报告内容应包括涉及的OMIM基因（如有）、片段的ClinGen剂量敏感评分（如有）。对于小于1Mb的重复和小于500Kb缺失的临床意义不明确CNV，建议根据实验室能力谨慎报告。